在极性非质子溶剂中，带电物资之间的双分子SN2门道时时比在质子溶剂中进行得更快。举例，叠氮化物与三甲基磺酸在甲醇中的反映速率比在丙酮中的反映速率慢~105倍。经典的解释是，质子溶剂的氢键相互作用比部分带电的SN2过渡态更能稳重离子型反映物【HNDB-066】パイパン美少女本物中出し入学式！！，从而导致更高的活化势垒。波及离子SN2机制的采用性催化反映必须克服离子型反映物比过渡态愈加稳重的问题，该问题会导致反映速率的衰减。在少数促进SN2机制的酶中，大大王人使用一般的酸碱催化来激活不带电的亲核试剂或亲电试剂。对亲核卤素酶5′-氟-5′-脱氧腺苷合成酶(FDAS)有另一种催化形状，它不错促进氟(或氯)在阳离子S-腺苷蛋氨酸(SAM)上的位移。这种酶不错通过卤化物连系活性位点精确地将卤化物定位在与离去基共线相关中，并提供“卤化物空穴”来对消亲核试剂从水中融化的能量赔偿，这使得酶的催化效果增多了~106倍。在这种酶促机制中，过渡态相关于基态的稳重性关于速率加快莫得任何作用，违犯，酶活性位点被事前组织以稳重基态构象，这种构象在几何上肖似于过渡态。

Eric N. Jacobsen出身于1960年，是好意思国有机化学家，26岁博士毕业，33岁成为哈佛大学阐扬。他多年如一日在手性有机催化范畴深耕细作，已获多项紧要糟塌，俨然Nature、Science的常客。

受此启发，在该责任中，来自好意思国哈弗大学的Eric N. Jacobsen阐扬团队通过再现酶的几何预组织旨趣，阐扬了一种小分子氢键供体催化剂加快了对映采用性Michaelis-Arbuzov反映的SN2纪律。该责任以题为“Catalysis of an SN2 pathway by geometric preorganization”发表在《Nature》上。

图1. 反映灵感起头及表示图

【反映的基本信息】

手性氢键供体（HBD）催化剂对Arbuzov反映变体的实证参议标明，HCl对二苄基苯基膦酸2a脱烷基反映具有精良的对映采用性。硫脲1c比其对应物方酰胺(1a)或尿素(1b)具有更高的对映采用性，促进了模子反映。此外，芳基取代基的大小以及吡咯烷上α-四元取代与对映体采用性呈正筹商。最终，作家发现含有2-苯基取代基的硫脲1g以90%的ee和定量收率促进脱烷基反映。通过将反映溶剂改为甲苯，使用等量的HCl，并将反映羼杂物稀释到50 mM，在95% ee中获取3a，不错显赫增强对映体采用性。

图2. 反映优化

【机理参议】

在本质中，作家发现催化剂1g与非催化门道比较，能使2a的反映加快约30倍。当作阐述催化机制的第一步，作家对1g进行了简短的合成修饰，以将其阴离子连系(“卤化物空穴”)结构域从假设的阳离子连系结构域分离出来。简短的阴离子连系变体4是通过用一个正辛基取代t-异亮氨酸四氢吡咯部分构建的，当卓绝化学剂量使用时，不错松开非催化反映的活性，而且不错遏抑低于布景反映速率的脱烷基反映。因此，催化剂1g的简短硫脲肖似物在其遏抑离子对崩溃的身手上与质子溶剂至极。为了探究分离的t-异亮氨酸芳基四氢吡啶结构域在催化中的作用，作家通过硫脲的S-甲基化合成了变体5，从而去除了催化剂1g的双HBD特色。与空缺对照反映比较，化合物5莫得引起速率加快。同期【HNDB-066】パイパン美少女本物中出し入学式！！，将4和5各10 mol %羼杂也莫得导致速率增多。总而言之，这些不雅察收尾提供了这两个结构域的存在以及它们在1g中精确的相对空间取向关于催化的蹙迫性。作家讹诈31P核磁共振谱监测了硫脲1g催化的2a与HCl的反映，阐扬了质子化磷离子在催化体系中起到中间作用。不雅察收尾标明，在催化条款下，氯化磷6a是底物的静息态。

采用核磁共振DOSY谱测定催化剂1g在催化反映条款下的扩散常数，并以此猜测其分子量。流程盘算推算，不错笃定单独的1g催化剂溶液不错提供与单体情状一致的分子量。另外，丁香五色月色情测得的反映前的催化剂的分子量与1:1 1g·6a相助物相一致。反映完成后，测得其分子量介于单体1g和1:1 1g·3a相助物的分子量之间，相宜解放和产物连系催化剂之间的均衡，不相宜催化-产物强连系。这些不雅察收尾标明，催化剂1g与磷酸6a酿成1:1的络合物，并由该络合物进行限速脱烷基反映。

在笃定静息态相助物的分子构成后，作家试图笃定对[1g]T和[6a]的能源学依赖，以阐述决定速率的过渡态相助物的化学计量。原位红外标明反映速率对催化剂[1g]T具有一级依赖性。此外，在反映的前80%，磷酸6a的耗尽和产物3a的酿成王人治服零级能源学速率行为。

图3. 可能的反映机理

【盘算推算参议】

作家采用低介电介质(PCMtoluene， e=2.38)邻接溶剂法模拟了氯化鏻盐6a的催化脱烷基和非催化脱烷基反映，并分析了催化剂与氯化鏻盐之间的相互作用。在莫得催化剂的情况下，6a是一个精致的离子对，具有笼状结构，其中氯阴离子与阳离子进行多级稳重相互作用。为了进行SN2反映并知足其线性几何要求，需要断送稳重的氢键及库伦眩惑力相互作用。商量到这种几何重组，脱烷基的协同门道不错别离为离子对重组阶段，然后是离子对崩溃阶段。通过分析，总体电子激活势垒的75%以上来自氯离子在第一相中的重组，而与共价键断裂和酿成相对应的离子对塌缩相对总体电子激活势垒的孝顺<25%(约4 kcal/mol)。

在催化门道的盘算推算模子中，发现亲核取代分两个龙套纪律进行。沿着反映坐标不错区分出三个临界点:1g与离子对6a的连系，重组离子对6a '的连系，脱烷基纪律的过渡态。在这三种结构中，催化剂与氯磷离子对的阳离子和阴离子组分均参与稳重非共价相互作用的集会。氯与硫脲连系，磷与芳基吡咯烷连系。这些相互作用稳重了离子对的两个带电要素。氯化鏻盐静息态相助物1g·6a '的几何特征与6a '相配雷同，即氯通过氢键定位在果真最优的过渡前态几何位置。因此，催化剂1g不错被看作是参与非共价相互作用集会，以获取一个相对稳重的基态相助物1g·6a '，该相助物为脱烷基反映提供了准备。通过盘算推算分析，不错定量评价催化剂1g对离子对重组和离子对坍弛的影响。与非催化门道比较，催化剂连系进步了离子对坍弛的樊篱。但是，离子对崩溃的遏抑被催化剂所对消，因为它裁减了氯化鏻盐离子对的必要几何预组织能量，导致相关于空缺对照反映的加快。

图4. 盘算推算参议

【底物适用范围】

临了，作家测试了该反映的底物适用范围。在该责任中，二苄基膦酸盐被阐扬是兼容的底物，不错提供对空气和水稳重的手性H-膦酸盐产物。各式对取代芳酰基膦酸盐脱烷基反映具有精良的产率和对映采用性(3a-3g)，对具有高吸电子取代基(3h-3j)的底物的对映采用性较低。间位取代的苯基膦酸盐进行脱烷基反映，其对映采用性与其对位取代的异构体至极(3k-3m)。违犯，具有较大位阻的邻位取代被阐扬对映体采用性是不利的。邻位氟取代将对映体采用性从90% (3f)裁减到73% ee (3n)，而邻位-苯基取代则裁减了对映体采用性(30)。但是，含有邻位稠环芳基取代基的底物进行脱烷基反映具有很高的对映采用性(3p和3q)。该方法还与多种杂芳和多芳取代基(3r-3t和3v)兼容，包括酸回击稳官能团(N-Boc保护的吲哚，3u)具有非芳基取代基的膦酸盐如异丙烯(3w)和adamantyloxy (3x)的脱烷基反映具有中等水平的对映采用性，而烷基取代基如环丙基和甲基的脱烷基反映具有较低的对映采用性，分别为54%和30% ee。在3 mol % 1g的条款下，以克为单元顺利地进行了2a的对映采用性脱烷基反映，具有较高的对映采用性(93% ee)、收率(98%)和高效的催化剂回收率(95%)。

图5. 底物适用范围

回来，该责任态状了一种小分子氢键供体催化剂不错加快手性Michaelis-Arbuzov反映中的SN2脱烷基化纪律的新方法。机理和盘算推算参议标明，该催化剂通过重组磷鎓阳离子和氯化物阴离子的几何构型，加快决速纪律。这是初度结束对磷手性化合物脱烷基化纪律的催化性对映采用性欺压，为合成P-手性化合物提供了新的合成平台。该方法适用于多种取代的二苄基膦酸酯底物，并不错在克级范围下高效进行。

--检测劳动--

起头：高分子科学前沿

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